Extrait d'avis au ministre

Description du médicament

Le liraglutide est le premier analogue du GLP-1 (glucagon-like peptide-1) humain. Cet analogue mime l’action des hormones incrétines qui stimulent la sécrétion d’insuline en présence d’une glycémie élevée. Il est indiqué « pour administration uniquotidienne dans le traitement des adultes diabétiques de type 2 afin d’améliorer le contrôle glycémique en association avec :

• la metformine, quand un régime alimentaire et l’exercice plus la dose maximale tolérée de metformine n’ont pas contrôlé adéquatement la glycémie;
• la metformine et une sulfonylurée, quand un régime alimentaire et l’exercice plus une bithérapie avec la metformine et une sulfonylurée n’ont pas contrôlé adéquatement la glycémie ».

Valeur thérapeutique

Efficacité comparative du liraglutide et du glimépiride en bithérapie

L’étude LEAD-2 (Nauck 2009) est un essai clinique de non-infériorité qui compare l’efficacité et l’innocuité du liraglutide à celles du glimépiride. Les sujets sont répartis notamment dans les groupes suivants : liraglutide 1,2 mg, liraglutide 1,8 mg, glimépiride 4 mg et placebo. Tous recevaient au moins 1 500 mg de metformine par jour. À 26 semaines, on observe les résultats suivants :

• la baisse de l’hémoglobine glyquée (HbA1c) est de 1 % dans les groupes recevant le liraglutide et le groupe recevant le glimépiride, pour une différence de 0 % (IC95 % : - 0,2 % à 0,2 %);
• la perte de poids chez les sujets recevant le liraglutide est d’environ 2,6 kg alors que les sujets recevant le glimépiride ont un gain de poids de 1,0 kg (p < 0,0001);
• la proportion de sujets présentant des hypoglycémies mineures est de 3 % chez ceux recevant le liraglutide ou le placebo et de 17 % chez ceux recevant le glimépiride (p < 0,001). Aucune hypoglycémie majeure n’est rapportée;
• les principaux effets indésirables observés sont de type gastro-intestinal, soit des nausées, des vomissements et de la diarrhée.

L’analyse statistique démontre que le liraglutide aux doses de 1,2 mg et 1,8 mg est non inférieur au glimépiride quant à la réduction de l’HbA1c, mais est moins bien toléré du point de vue digestif.

Efficacité comparative du liraglutide et de la sitagliptine en bithérapie

L’étude de Pratley (2010) est un essai randomisé à devis ouvert de non-infériorité qui compare l’efficacité et l’innocuité du liraglutide à celles de la sitagliptine. Les sujets sont répartis dans trois groupes : liraglutide 1,8 mg et 1,2 mg et sitagliptine 100 mg. Tous recevaient au moins 1 500 mg par jour de metformine. À 26 semaines, on observe les résultats suivants :

• la différence de l’HbA1c entre les sujets recevant le liraglutide 1,8 mg et ceux recevant la sitagliptine est de - 0,60 % (IC95 % : - 0,77 à - 0,43). Cette différence est de - 0,34 % (IC95 % : - 0,51 à - 0,16) entre les sujets recevant le liraglutide 1,2 mg et ceux recevant la sitagliptine;
• la perte de poids chez les sujets recevant le liraglutide est d’environ 3 kg alors qu’elle est d’environ 1 kg chez les sujets recevant la sitagliptine;
• la proportion de personnes présentant des hypoglycémies mineures est similaire dans tous les groupes, soit de 5 %.

L’analyse statistique démontre que le liraglutide est non inférieur, et même supérieur, à la sitagliptine quant à la réduction de l’HbA1c.

Efficacité comparative du liraglutide et de l’insuline glargine en trithérapie

L’étude LEAD-5 (Russell-Jones 2009) est un essai de non-infériorité qui compare l’efficacité et l’innocuité du liraglutide à celles de l’insuline glargine. Les sujets sont répartis dans trois groupes : liraglutide 1,8 mg, insuline glargine et placebo. Tous recevaient 2 000 mg par jour de metformine et entre 2 mg et 4 mg de glimépiride. À 26 semaines, on observe les résultats suivants :

• l’HbA1c est diminuée de 1,33 % chez les individus recevant le liraglutide et de 1,09 % chez ceux recevant l’insuline glargine, pour une différence de - 0,24 % (IC95 % : - 0,39 à - 0,08);
• la perte de poids chez les sujets recevant le liraglutide est de 1,8 kg alors que les sujets recevant l’insuline glargine ont un gain de poids de 1,6 kg (p < 0,0001).
• la proportion de personnes présentant des hypoglycémies mineures est similaire dans les groupes recevant le liraglutide et l’insuline glargine, soit 27 % et 29 % respectivement. Des hypoglycémies majeures sont présentes chez cinq personnes recevant le liraglutide comparativement à aucun épisode chez les personnes recevant l’insuline glargine.

L’analyse statistique démontre que le liraglutide est non inférieur à l’insuline glargine quant à la réduction de l’HbA1c. On ne peut conclure à la supériorité du liraglutide en raison de l’utilisation sous-optimale de la dose d’insuline.

L’ensemble des données démontre que le liraglutide ajouté à la metformine ou à l’association metformine/glimépiride permet d’améliorer le contrôle glycémique de façon cliniquement et statistiquement significative. En effet, le liraglutide en association avec la metformine ou en association avec la metformine et une sulfonylurée est non inférieur aux différentes comparaisons étudiées. De plus, le liraglutide a démontré une supériorité lorsque comparé à la sitagliptine, en association avec la metformine. Le liraglutide est généralement bien toléré, à l’exception de problèmes gastro-intestinaux. Cet hypoglycémiant induit une perte de poids d’intérêt pour les personnes obèses diabétiques. Ainsi, le Conseil reconnaît la valeur thérapeutique du liraglutide lorsqu‘il est associé à la metformine avec ou sans l’ajout d’une sulfonylurée.

Aspects économique et pharmacoéconomique

Le coût mensuel d’un traitement avec le liraglutide varie de 147 $ à 220 $, à raison d’une dose de 1,2 mg par jour à 1,8 mg par jour. Ce coût est beaucoup plus élevé que celui de la metformine et des autres traitements de deuxième intention inscrits sur les listes de médicaments tels les inhibiteurs de la DPP-4, dont le coût varie de 69 $ à 77 $.

Du point de vue pharmacoéconomique, une analyse coût-utilité, non publiée, reposant sur le modèle de l’étude UKPDS (Clarke 2004) a été évaluée. Elle compare l’emploi du liraglutide à divers traitements, en association ou non, chez une population atteinte de diabète de type 2. Sur un horizon temporel de 40 ans, elle est réalisée dans une perspective d’un ministère de la santé.

Le Conseil reconnaît la validité et la qualité méthodologique du modèle. Par contre, plusieurs limites sont identifiées pour les variables retenues dans le modèle tels l’HbA1c, l’indice de masse corporelle et la fréquence des hypoglycémies. Entre autres, une incertitude est notée sur la persistance des effets métaboliques sur une plus longue période que celle observée dans les études cliniques ainsi que leur impact sur la morbidité. D’ailleurs, le modèle génère des résultats qui sont sensibles à la majorité de ces variables. Selon des scénarios jugés plus conservateurs, les différences de survie obtenues, en termes d’années de vie pondérée par la qualité (QALY), correspondent à quelques semaines de survie de qualité additionnelles. À long terme, cette différence est jugée modeste. En conclusion, le Conseil considère les ratios élevés, se situant au-delà des valeurs considérées acceptables pour la majorité des scénarios retenus pour les comparaisons étudiées. Ainsi, le Conseil juge que le liraglutide n’est pas coût-efficace comparativement aux différentes associations de médicaments auxquelles il est comparé.

Conclusion

En tenant compte de l’ensemble des critères prévus à la Loi, le Conseil a recommandé de ne pas inscrire Victoza^MC sur les listes de médicaments, car il ne satisfait pas aux critères économique et pharmacoéconomique.

Principales références utilisées

Clarke PM, Gray AM, Briggs A, et coll. A model to estimate the lifetime health outcomes of patients with type 2 diabetes: the United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) Outcomes Model (UKPDS no.68). Diabetologia 2004;47(10):1747-59.

Marre M, Shaw J, Brändle M, et coll. On behalf of the LEAD-1 SU study group. Liraglutide, a once-daily human GLP-1 analogue, added to a sulphonylurea over 26 weeks produces greater improvements in glycaemic and weight control compared with adding rosiglitazone or placebo in subjects with Type 2 diabetes (LEAD-1 SU). Diabet Med 2009;26(3):268-78.

Nauck M, Frid A, Hermansen K, et coll. For the LEAD-2 Study Group. Efficacy and safety comparison of liraglutide, glimepiride, and placebo, all in combination with metformin, in type 2 diabetes: the LEAD (liraglutide effect and action in diabetes)-2 study. Diabetes Care 2009;32(1):84-90.

Pratley R, Nauck M, Bailey T, et coll. Liraglutide versus sitagliptin for patients with type 2 diabetes who did not have adequate glycaemic control with metformin: a 26-week, randomised, parallel-group, open-label trial. Lancet 2010;375(9724):1447-56.

Russell-Jones D, Vaag A, Schmitz O, et coll. On behalf of the Liraglutide Effect and Action in Diabetes 5 (LEAD-5) met+SU Study Group. Liraglutide vs insulin glargine and placebo in combination with metformin and sulfonylurea therapy in type 2 diabetes mellitus (LEAD-5 met+SU): a randomised controlled trial. Diabetologia 2009;52(10):2046-55.

Zinman B, Gerich J, Buse JB, et coll. The LEAD-4 study investigators. Efficacy and safety of the human glucagon-like peptide-1 analog liraglutide in combination with metformin and thiazolidinedione in patients with type 2 diabetes (LEAD-4 Met+TZD). Diabetes Care 2009;32(7):1224-30.

Note : D’autres références, publiées ou non publiées, ont été consultées.