Extrait d'avis au ministre

Description du médicament

L’évérolimus est un inhibiteur de la mTOR (cible mammalienne de la rapamycine). Il cible spécifiquement un complexe de transduction du signal dans une voie connue pour être déréglée dans bon nombre de cancers chez l’humain, dont le cancer rénal. Santé Canada a octroyé à Afinitor^MC un avis de conformité pour « le traitement du néphrocarcinome métastatique à cellules claires après l’échec du traitement initial par les inhibiteurs de la tyrosine kinase du récepteur du VEGF (facteur de croissance endothélial), soit le sunitinib ou le sorafenib ».

Valeur thérapeutique

RECORD-1 est un essai randomisé, à double insu et contrôlé avec placebo, réalisé chez des patients atteints d’un carcinome rénal métastatique à cellules claires ayant progressé, sous traitement ou dans les six premiers mois suivant l’arrêt du traitement avec le sunitinib ou le sorafenib. L’étude a été arrêtée prématurément à la suite d’une analyse intérimaire. Les principaux résultats de cette analyse intérimaire planifiée (Motzer 2008) sont :

• la survie médiane sans progression est de 4 mois avec l’évérolimus et de 1,9 mois avec le placebo, ce qui se traduit par une réduction significative du risque de progression de 70 % en faveur de l’évérolimus comparativement au placebo pour un rapport des risques instantanés (RRI) (hazardratio) de 0,30 (IC95 % : 0,22 à 0,40);
• aucune réponse partielle n’est observée dans le groupe placebo alors que 1 % des patients du groupe évérolimus ont manifesté une réponse partielle;
• une stabilisation de la maladie est rapportée chez 32 % des patients du groupe placebo contre 63 % du groupe évérolimus;
• la survie globale est semblable dans les deux groupes (RRI : 0,83, IC95 % : 0,50 à 1,37);
• la qualité de vie rapportée par les patients s’est avérée semblable dans les deux groupes;
• plus d’effets indésirables ont été rapportés dans le groupe recevant l’évérolimus (stomatite, éruption cutanée, fatigue et diarrhée), mais très peu de grade 3 ou 4 dans chacun des groupes. Globalement, les effets indésirables ont provoqué 10 % d’arrêts dans le groupe recevant l’évérolimus et 4 % dans le groupe recevant le placebo.

Une mise à jour des données de l’étude précédente publiée par Motzer (2010) présente des résultats après un suivi prolongé de 4,5 mois et l’ajout de 6 sujets randomisés :

• la survie sans progression, selon l’évaluation par un comité indépendant, s’avère de 4,9 mois dans le groupe traité avec l’évérolimus contre 1,9 mois dans le groupe recevant le placebo, pour un RRI de 0,33 (IC95 % : 0,25 à 0,43);
• la survie globale est semblable dans les deux groupes : 14,8 mois dans le groupe recevant l’évérolimus et 14,4 mois dans le groupe recevant le placebo pour un RRI de 0,87 (IC95 % : 0,65 à 1,15).;
• une analyse exploratoire de la survie globale selon la méthode rank-preserving structural failure time model, qui permet d’ajuster pour le croisement permis aux sujets ayant progressé sous placebo, révèle que la survie chez les individus recevant l’évérolimus serait 1,9 fois plus longue que chez ceux recevant le placebo. Ce résultat n’est cependant pas statistiquement significatif;
• la détérioration du statut de performance de Karnofsky évolue plus lentement dans le groupe traité avec une valeur médiane de 5,78 mois contre 3,84 mois dans le groupe placebo, pour un RRI de 0,66 (IC95 % : 0,49 à 0,90).

Le Conseil considère que cette étude est de bonne qualité méthodologique. Toutefois, la population étudiée ne représente pas adéquatement la population québécoise à être traitée. En effet, les traitements antérieurs reçus par les patients à l’étude sont plus nombreux qu’au Québec, où le traitement se donnerait principalement en deuxième intention, après le sunitinib. L’administration de traitements subséquents au moment où la maladie progresse, et particulièrement de l’évérolimus chez 80 % des individus recevant le placebo, rend difficile l’interprétation de la survie globale. De plus, l’analyse sur la survie selon la méthode rank-preserving structural failure time est exploratoire et son résultat non significatif.  

Le Conseil est d’avis que les données ne permettent pas de conclure sur l’effet de l’évérolimus sur la survie globale dans le traitement du carcinome métastatique rénal à cellules claires. La survie sans progression peut, dans certains contextes cliniques, être considérée plus pertinente. Ainsi, il reconnaît un bénéfice de survie sans progression de trois mois au traitement par l’évérolimus, résultat ne provenant que d’une seule étude clinique. Il juge également l’ampleur de ce gain modeste et déplore ne pouvoir observer l’effet du traitement sur la survie globale. Enfin, le gain de survie sans progression n’est pas accompagné de réponses partielles ou complètes et ne semble pas lié à une réduction des symptômes cliniques. Par ailleurs, les effets indésirables ont provoqué un peu plus d’arrêts de traitement dans le groupe recevant l’évérolimus. Ainsi, pour l’ensemble de ces considérations, le Conseil ne peut reconnaître la valeur thérapeutique de l’évérolimus pour le traitement de seconde intention du néphrocarcinome métastatique à cellules claires après l’échec du traitement avec le sunitinib ou le sorafenib.

Conclusion

Le Conseil a recommandé de ne pas inscrire Afinitor^MC sur les listes de médicaments puisqu’il ne satisfait pas au critère de la valeur thérapeutique.

Principales références utilisées

Motzer RJ, Escudier B, Oudard S, et coll. Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase III trial. Lancet 2008; 372: 449-56.

Motzer RJ, Escudier B, Oudard S, et coll. Phase 3 trial of everolimus for metastatic renal cell carcinoma: Final results and analysis of prognostic factors. Cancer 2010;

Note : D’autres références, publiées ou non publiées, ont été consultées.