Extrait d'avis au ministre

Description du médicament
Le bevacizumab est un anticorps monoclonal humanisé recombinant qui agit sur l’angiogenèse et bloque la croissance tumorale. Il est actuellement inscrit sur la Liste de médicaments – Établissements pour le traitement du cancer colorectal métastatique. Santé Canada a délivré à Avastin^MC un avis de conformité conditionnel « en monothérapie, dans le traitement du glioblastome après une récidive ou une progression de la maladie, après un traitement ». Actuellement, l’irinotecan (Camptosar^MC et autres), le témozolomide (Temodal^MC) ainsi que l’association lomustine (CeeNU^MC), procarbazine (Matulane^MC) et vincristine (versions génériques) constituent les options de traitement du glioblastome multiforme récidivant. Il s’agit d’une réévaluation d’Avastin^MC par l’Institut national d'excellence en santé et en services sociaux (INESSS) à la demande du fabricant. 

Bref historique
Octobre 2010 
Juin 2011    Avis de refus – Valeur thérapeutique

Valeur thérapeutique
Lors des deux précédentes évaluations, la valeur thérapeutique du bevacizumab pour le traitement du glioblastome multiforme récidivant n’a pas été reconnue. Les données cliniques analysées, provenant tant des essais ouverts sans groupe comparateur (Friedman 2009, Kreisl 2009 et Vredenburgh 2007) que des études rétrospectives (Sahebjam 2010 et Hofer 2010) ne permettaient pas de déterminer adéquatement les bénéfices réels de ce médicament. Des données comparatives portant sur la survie globale, la survie sans progression ou la qualité de vie étaient jugées nécessaires pour déterminer les bénéfices réels et les risques attribuables à ce traitement. 

Une étude rétrospective (Wefel 2011) et les dernières recommandations canadiennes pour le traitement du glioblastome multiforme récidivant ou réfractaire (Easaw 2011) s’ajoutent maintenant à l’évaluation. 

L’étude de Wefel est une analyse rétrospective portant sur la population de l’étude BRAIN (Friedman). Elle a pour but d’évaluer l’effet du bevacizumab sur les fonctions neurocognitives. Ces dernières ont été mesurées à l’aide des tests suivants : le Hopkins Verbal Learning Test-Revised (HVLT-R), le Trail Making Test (TMT) et le Controlled Oral Word Association (COWA). Ces tests mesurent notamment la mémoire, l’attention et la facilité d’élocution. Un haut pourcentage de sujets (98 %) a complété les tests au début de l’étude. Il est constaté que leurs fonctions neurocognitives sont inférieures à celles observées dans la population en général. La réponse au traitement et la progression ont été déterminées par imagerie par un comité indépendant selon le WHO Response Evaluation Criteria. Au cours du déroulement de l’étude, la majorité des sujets restants ont complété les tests à 6, 12, 18 et 24 semaines. Les résultats sont les suivants :

• chez 75 % des patients (18/24) avec une réponse objective (réponse complète ou partielle), on constate une stabilisation ou une amélioration des fonctions neurocognitives au moment de la réponse au traitement;
• chez 70 % des patients (19/27) avec une survie sans progression supérieure à 6 mois, on constate une stabilisation ou une amélioration des fonctions neurocognitives à 24 semaines;
• chez 69 % des patients (34/49) avec une progression de la maladie, on observe un déclin des fonctions neurocognitives au moment de la progression.

La fonction neurocognitive est un objectif d’évaluation pertinent, car elle est associée à la qualité de vie et à l’indépendance fonctionnelle des patients. Cependant, les données sont issues d’une analyse rétrospective de l’étude principale, une étude ouverte sans groupe comparateur. En raison du devis de l’étude principale, les résultats de cette dernière et les résultats de l’analyse rétrospective ne permettent pas d’apprécier les bénéfices attribuables au bevacizumab, que ce soit sur la fonction neurocognitive ou sur la réponse au traitement; des facteurs confondants non identifiés peuvent être à l’origine des effets observés. De plus, la réponse radiologique n’est pas une mesure d’efficacité fiable lors d’une thérapie anti-angiogénique. En effet, une réponse radiologique peut refléter une normalisation de la vascularisation de la tumeur plutôt qu’un réel effet antitumoral. 

Les dernières recommandations canadiennes pour le traitement du glioblastome multiforme récidivant ou réfractaire ont été publiées en juin 2011 (Easaw). Selon ces recommandations, un deuxième traitement avec le témozolomide ou l’utilisation du bevacizumab peuvent être considérés. Les auteurs concluent cependant que les données portant sur les thérapies anti-angiogéniques sont prometteuses, mais que des recherches additionnelles sont nécessaires pour clarifier les effets de ces agents utilisés seuls ou en association avec une chimiothérapie.

En conclusion, les données cliniques analysées, provenant tant des études antérieures que des publications nouvellement évaluées, sont insuffisantes pour permettre à l’INESSS de reconnaître la valeur thérapeutique du bevacizumab administré en monothérapie chez des personnes atteintes d’un glioblastome multiforme récidivant. Les bénéfices réels de ce médicament pour le traitement de cette condition ne peuvent être déterminés adéquatement avec les études disponibles.

Recommandation
En conséquence, l’INESSS recommande de ne pas ajouter une indication reconnue à AvastinMC pour le traitement du glioblastome multiforme sur la Liste de médicaments – Établissements, car il ne satisfait pas au critère de la valeur thérapeutique. 

Principales références utilisées
Easaw JC, Mason WP, Perry J, et coll. Canadian recommendations for the treatment of recurrent or progressive glioblastoma multiforme. Curr Oncol 2011; 18(3): e126-36.
Friedman HS, Prados MD, Wen PY, et coll. Bevacizumab alone and in combination with irinotecan in recurrent glioblastoma. J Clin Oncol 2009; 27(28):4733-40.
Hofer S, Elandt K, Greil R, et coll. Encouraging overall survival with bevacizumab in patients with recurrent high grade glioma treated outside clinical trials. 35th ESMO Congress Milan, Italy. Poster 1057P. [En ligne. Page consultée le 25 nov 2010]: www.esmo.org/events/milan-2010-congress.html. ;
Kreisl TN, Kim L, Moore K, et coll. Phase II trial of single-agent bevacizumab followed by bevacizumab plus irinotecan at tumor progression in recurrent glioblastoma. J Clin Oncol 2009; 27(5):740-5.
Sahebjam S, Ang C, Guiot MC, et coll. Efficacy, safety and pattern of relapse of bevacizumab (BEV) versus chemotherapy for recurrent glioblastome multiforme (BGM): A McGill University study. 35th ESMO Congress Milan, Italy. Poster 1059P. [En ligne. Page consultée le 25 nov 2010]: www.esmo.org/events/milan-2010-congress.html.
Vredenburgh JJ, Desjardins A, Herndon JE, et coll. Bevacizumab plus irinotecan in recurrent glioblastoma multiforme. J Clin Oncol 2007; 25(30):4722-9.
Wefel JS, Cloughesy T, Zazzali JL, et coll. Neurocognitive function in patients with recurrent glioblastoma treated with bevacizumab. Neuro Oncol. 2011;13(6):660-8.

Note : D’autres références, publiées ou non publiées, ont été consultées.