Extrait d'avis au ministre

Description du médicament

La palipéridone est un antipsychotique atypique indiqué pour le traitement de la schizophrénie. Il s’agit du métabolite actif de la rispéridone obtenu suivant l’hydroxylation de la rispéridone par le cytochrome P-450. Ainsi, la palipéridone entraîne moins d’interactions médicamenteuses que la molécule mère. La palipéridone bloque principalement les récepteurs dopaminergiques et sérotoninergiques centraux. D’autres antipsychotiques atypiques sont inscrits sur les listes de médicaments, notamment l’olanzapine (Zyprexa^MC et autres), la rispéridone (Risperdal^MC et autres) et la quétiapine (Seroquel^MC et autres).

Valeur thérapeutique

À l’occasion d’une évaluation précédente, le Conseil avait déploré l’absence de comparaison appropriée de la palipéridone avec un traitement actif. Ces données sont jugées essentielles pour apprécier adéquatement l’efficacité et l’innocuité de la palipéridone.

Ainsi, l’étude de Canuso (2009) s’avère particulièrement à propos, puisqu’elle est la première à documenter l’efficacité de la palipéridone comparativement à celle d’un autre antipsychotique. Il s’agit d’un essai randomisé, à double insu, comptant 399 sujets. Les sujets inclus sont des schizophrènes en période d’exacerbation aiguë, considérés comme sévèrement atteints sur l’échelle Clinical Global Impression (CGI) et qui requièrent une hospitalisation. Ils sont randomisés pour recevoir la palipéridone, la quétiapine ou un placebo. L’essai comporte deux phases, soit une première de 14 jours suivie d’une période allant jusqu’à 42 jours, pendant laquelle les investigateurs peuvent combiner divers traitements à ceux commencés au début de l’étude. L’objectif primaire est la réduction à 14 jours du score total à l’échelle Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS), une échelle validée qui tient compte de 30 critères explorant plusieurs sphères de la schizophrénie.

Les résultats sont présentés selon deux méthodes d’analyse qui tiennent compte des abandons : l’analyse fondée sur le report en aval de la dernière observation (LOCF) ainsi qu’un modèle mixte moins susceptible de biais d’information. Selon l’analyse du modèle mixte, les résultats démontrent que :

• le score à l’échelle PANSS au jour 14 est réduit de façon statistiquement et cliniquement significative par la palipéridone et par la quétiapine. La différence entre les deux traitements actifs n’est pas significative;

• le score à l’échelle PANSS au jour 42 est diminué tant par la prise de la palipéridone que par celle de la quétiapine. Les traitements actifs ne se distinguent toutefois pas statistiquement du groupe placebo;

• du jour 14 au jour 42, 53 % des sujets sous palipéridone, 55 % sous quétiapine et 67 % sous placebo ont reçu une comédication psychotrope. La différence n’est significative qu’entre la palipéridone et le placebo quant à l’usage concomitant d’un antipsychotique additif;

• l’usage d’agents anticholinergiques pour corriger les réactions extrapyramidales est plus fréquent avec la palipéridone, tant dans la première phase de l’essai (jour 0 à jour 14) que dans la phase suivante.

Selon le Conseil, seule la première phase de l’étude est pertinente, la seconde étant compromise par l’ajout d’autres antipsychotiques. Dans cette première partie, une différence favorisant la palipéridone est observée entre les deux groupes. Or, le Conseil constate que plusieurs aspects peuvent expliquer la différence au score PANSS, notamment le mode de titrage des doses de chacun des agents. Pour la palipéridone, la dose de départ est de 6 mg (dose usuelle recommandée) et une augmentation à 9 mg est permise dès le jour 4. Pour la quétiapine, la dose utilisée au départ est de 50 mg et la dose recommandée de 600 mg est atteinte au jour 5 tandis que la dose de 800 mg est permise au jour 8. Ainsi, l’intensité du traitement apparaît différente pour les deux agents et cela est suffisant pour expliquer les résultats observés. De plus, la palipéridone possède un pouvoir incisif plus grand que celui de la quétiapine. Ainsi, plusieurs éléments de l’échelle PANSS tendent à diminuer plus rapidement, notamment les symptômes positifs et les pensées désorganisées observés dans la schizophrénie. Cela est observé notamment pour ces paramètres, pour lesquels la différence est statistiquement significative en faveur de la palipéridone au jour 14, mais ne l’est plus au jour 42. Par ailleurs, le Conseil déplore que les abandons n’aient pas été mieux documentés, puisqu’on ne peut déterminer le nombre de sujets contribuant à l’efficacité des traitements en fin d’étude.

Finalement, le Conseil considère que l’efficacité de la palipéridone ne peut être jugée sur la base de l’étude de Canuso, puisque celle-ci comporte des biais importants et emploie un devis qui ne permet pas de juger sa valeur thérapeutique au-delà du jour 14. Le Conseil déplore l’absence de données d’efficacité à long terme. Il réitère qu’il voudrait voir une comparaison avec la rispéridone ou avec un autre antipsychotique dans un devis qui permettrait de situer la palipéridone sur le plan de l’efficacité antipsychotique à plus long terme, puisque la schizophrénie est une maladie chronique.

Conclusion

Le Conseil considère qu’Invega^MC ne satisfait toujours pas au critère de la valeur thérapeutique. Il a donc recommandé de ne pas l’inscrire sur les listes de médicaments.

Principales références utilisées

Canuso, CM, Dirks, B, Carothers, J et coll. Randomized, double-blind, placebo-controlled study of paliperidone extended-release and quetiapine in inpatients with recently exacerbated schizophrenia. Am J Psychiatry 2009;166(6): 691-701.

Nussbaum AM, Stroup TS. Paliperidone for the treatment of adults with schizophrenia. Cochrane Database of Systematic Reviews 2008, Issue 2. Art. No.: CD006369. DOI: 10.1002/14651858.CD006369.pub2.

Note : D’autres références, publiées ou non publiées, ont été consultées.