Extrait d'avis au ministre

Description du médicament

Pradax^MCest le premier médicament de la classe des inhibiteurs directs de la thrombine. Il s’administre par voie orale. Le dabigatran inhibe de façon spécifique et réversible l’enzyme finale participant à la cascade de la coagulation. Cet agentest indiqué pour la prévention de la thromboembolie veineuse chez des patients ayant subi, de façon élective, une arthroplastie totale de la hanche ou du genou. Les anticoagulants utilisés pour la prophylaxie orthopédique et inscrits sur les listes de médicaments sont la daltéparine (Fragmin^MC), l’énoxaparine (Lovenox^MC), le fondaparinux (Arixtra^MC) et la tinzaparine (Innohep^MC), qui s’administrent par voie sous-cutanée, ainsi que la warfarine (Coumadin^MC).

Valeur thérapeutique

Deux études cliniques randomisées et contrôlées avec devis de non-infériorité sont disponibles pour l’analyse de l’efficacité du dabigatran. Ces essais évaluent l’efficacité du dabigatran pour la prévention des thromboembolies veineuses après une chirurgie de remplacement du genou (étude RE-MODEL) et de la hanche (étude RE-NOVATE). Le comparateur est l’énoxaparine 40 mg, administrée la veille de la chirurgie puis une fois par jour par la suite, alors que le dabigatran est débuté en moyenne 3,5 heures après la chirurgie et est poursuivi une fois par jour. Le critère d’évaluation primaire est défini par une combinaison de thromboembolie veineuse totale (thrombose veineuse profonde symptomatique ou au phlébogramme, ou encore une embolie pulmonaire) et de la mortalité, quelle qu’en soit la cause. Les résultats démontrent que le dabigatran satisfait au critère de la non-infériorité lorsqu’il est comparé à l’énoxaparine 40 mg, et ce, dans les deux essais.

Par ailleurs, une troisième étude, RE-MOBILIZE, a pour but d’évaluer l’efficacité et la sécurité du dabigatran comparativement à l’énoxaparine à la posologie recommandée par Santé Canada, soit 30 mg deux fois par jour. Elle porte sur la thromboprophylaxie postopératoire à la suite d’une arthroplastie du genou. Le critère d’évaluation primaire est le même que dans les études mentionnées ci-dessus. Le délai d’administration de la première dose de dabigatran en postopératoire est de 9,5 heures. Les résultats démontrent que :

• la combinaison de thromboembolie veineuse totale et de mortalité est rapportée chez 31,1 % des sujets traités au dabigatran 220 mg, chez 33,7 % de ceux recevant le dabigatran 150 mg et chez 25,3 % des sujets recevant l’énoxaparine;

• on observe davantage de risques d’événements thromboemboliques, soit 5,8 % pour la dose de 220 mg et 8,4 % pour la dose de 150 mg par rapport au comparateur;

• le dabigatran ne satisfait pas au critère de la non-infériorité, après une chirurgie orthopédique du genou, comparé à l’énoxaparine 30 mg deux fois par jour.

Dans toutes ces études, aucune différence n’est observée entre le dabigatran et l’énoxaparine en ce qui concerne la fréquence des hémorragies graves et des troubles hépatiques. L’incidence des saignements majeurs, principal paramètre d’innocuité, est aussi semblable pour les deux médicaments. Cependant, le Conseil est préoccupé par la sécurité relative au dabigatran, particulièrement lorsque son effet doit être renversé à la suite d’une hémorragie grave ou lorsque la situation clinique l’exige.

En conclusion, pour la prévention de la maladie thromboembolique suivant une arthroplastie, le dabigatran possède un effet similaire à celui de l’énoxaparine 40 mg une fois par jour. Néanmoins, lorsque le dabigatran est comparé à la dose d’énoxaparine recommandée par Santé Canada, soit 30 mg deux fois par jour commençant le jour de l’opération, on constate que le critère de non-infériorité n’est pas satisfait. Dans ce contexte, le Conseil reconnaît une certaine efficacité au dabigatran. Cependant, il ne peut reconnaître la valeur thérapeutique du dabigatran pour les indications reconnues.

Aspect économique

Le coût pour un traitement de dix jours dans le cas d’une arthroplastie élective du genou avec Pradax^MC est de 79 $. Celui d’un traitement de 35 jours dans le cas d’une arthroplastie élective de la hanche est de 275 $. Ces coûts sont légèrement inférieurs à celui d’un traitement avec une héparine de bas poids moléculaire, mais supérieurs à celui d’un traitement constitué d’une combinaison séquentielle d’héparine de bas poids moléculaire et de warfarine.

Conclusion

En conséquence, le Conseil a recommandé de ne pas inscrire Pradax^MC sur les listes de médicaments puisque la valeur thérapeutique de ce dernier n’est pas satisfaisante.

Principales références utilisées

Eriksson BI, Dahl OE, Rosencher N, et coll. Oral dabigatran etexilate vs. subcutaneous enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total knee replacement: the RE-MODEL randomized trial. J Thromb Haemost 2007; 5: 2178–85.

Eriksson BI, Dahl OE,  Rosencher N, et coll. Dabigatran etexilate versus enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total hip replacement: a randomised, double-blind, non-inferiority trial (RE-NOVATE).The Lancet 2007; 370: 949-56.

The RE-MOBILIZE Writing Committee. The Oral Thrombin Inhibitor Dabigatran Etexilate vs the North American Enoxaparin Regimen for the Prevention of Venous Thromboembolism after Knee Arthroplasty Surgery. J Arthroplasty 2008; 00(0). DOI :10.1016/J.arth.2008.01.132.

Note : D’autres références, publiées ou non publiées, ont été consultées.