Extrait d'avis au ministre

Description du médicament

Les estrogènes conjugués sont un mélange d’estrogènes qui peuvent être produits de façon chimique ou qui sont dérivés de sources végétales ou animales. Ces agents sont utilisés en guise d’hormonothérapie de remplacement, pour des femmes ménopausées. En vertu de la réglementation canadienne, les comprimés d’estrogènes conjugués doivent contenir des proportions particulières de sulfate d’œstrone sodique, de sulfate d’équiline sodique et de sulfate de 17alpha-dihydroéquiline. Les estrogènes conjugués biologiques, aussi appelés estrogènes équins, tels que Premarin^MC, contiennent des substances bioactives supplémentaires. Premarin^MC a été retiré des listes en avril 2010 à la suite d’une hausse de prix jugée déraisonnable. Les options de traitement par voie orale actuellement inscrites aux listes de médicaments sont les estrogènes conjugués synthétiques (C.E.S.^MC) et l’estradiol (Estrace^MC). De plus, des produits d’hormonothérapie de remplacement sont actuellement inscrits aux listes, à la section des médicaments d’exception, avec une indication reconnue (timbres transdermiques et gel cutané).

Valeur thérapeutique

À la suite du retrait d’avril 2010, le Conseil a réévalué Premarin^MC ainsi que l’ensemble des données scientifiques sur les estrogènes. Pour l’évaluation comparative des différents estrogènes administrés par voie orale, en lien avec le soulagement des symptômes ménopausiques, le Conseil a retenu la méta-analyse de la Collaboration Cochrane (MacLennan 2004). Cette méta-analyse, qui inclut principalement des études menées sur l’estradiol (23 comparaisons) et sur les estrogènes conjugués biologiques (9 comparaisons), permet de conclure que tous les types d’estrogènes réduisent significativement la fréquence et l’intensité des bouffées de chaleur et de la sudation nocturne comparativement au placebo. L’absorption des estrogènes oraux variant d’une femme à l’autre et la réponse thérapeutique étant individuelle, la dose d’estrogènes doit être adaptée selon la réponse clinique (MacLennan). Cependant, selon les différentes données disponibles, il est suggéré d’avoir recours à la plus faible dose possible d’estrogènes qui permette d’atteindre l’objectif thérapeutique (SOGC 2009, NAMS 2010). Par faible dose d’estrogènes, on entend 0,3 mg d’estrogènes conjugués ou 0,5 mg d’estradiol.

En ce qui a trait à la prévention de l’ostéoporose, la revue systématique et méta-analyse de Wells (2002) révèle que l’estradiol et les estrogènes conjugués biologiques augmentent la densité minérale osseuse de façon similaire. Par ailleurs, l’ensemble de la preuve répertoriée, à savoir trois revues systématiques et méta-analyses d’essais contrôlés randomisés (Torgerson 2001, Wells 2002, Farquhar 2009), ainsi que deux études observationnelles (Randell 2002, Vestergaard 2006), permet de conclure que tous les estrogènes sont efficaces pour réduire le risque de fractures vertébrales et non-vertébrales. Cela corrobore les effets des estrogènes conjugués biologiques observés dans l’étude Women’s Health Initiative (WHI, Rossouw 2002). L’hormonothérapie s’avère un choix raisonnable pour la prévention de la perte osseuse et des fractures (SOCG). Toutefois, elle n’est plus recommandée comme traitement de première intention pour prévenir et traiter l’ostéoporose en raison de ses risques, d’abord mis en lumière dans l’étude WHI (Kanis 2008). Le Conseil constate aussi qu’aucun essai portant sur les effets de l’estrogénothérapie à faible dose quant à la réduction du risque de fractures n’a encore été mené.

Le Conseil a aussi revu la place de l’estrogénothérapie administrée par voie transdermique. Selon les données actuelles, il apparaît que l’emploi de la voie transdermique serait associé à un risque thromboembolique moindre (Wu 2005, Canonico 2007 et 2008, Sare 2008, Renoux 2010). Cependant, le Conseil note que, pour l’estrogénothérapie transdermique, l’évaluation du risque provient exclusivement de données d’études observationnelles alors que, pour les estrogènes oraux, le risque thromboembolique a aussi été évalué lors d’essais randomisés et contrôlés. Selon le North American Menopause Society, il n’y a pas de bénéfice clinique supplémentaire clairement établi associé à une voie d’administration ou à une autre.

Le Conseil retient que l’hormonothérapie est toujours considérée comme étant l’approche thérapeutique la plus efficace pour la prise en charge des symptômes ménopausiques. Le traitement des symptômes vasomoteurs d’intensité modérée ou grave demeure sa principale indication. Dans sa revue de la documentation scientifique, le Conseil n’a trouvé aucun essai comparatif qui mette en lumière des différences entre l’ensemble des estrogènes oraux, dont les estrogènes conjugués biologiques, sur les paramètres cliniques d’innocuité. Le Conseil réitère qu’il reconnaît l’efficacité de Premarin^MC au même titre que celle des autres estrogènes oraux pour soulager les symptômes vasomoteurs associés à la ménopause et pour prévenir l’ostéoporose liée à une carence estrogénique.

Aspects économique et pharmacoéconomique

Le coût d’un traitement de 28 jours avec Premarin^MC est de 7,84 $ pour chacune des teneurs. À l’exception de la plus forte teneur, ce coût est supérieur à celui de tous les estrogènes oraux inscrits sur les listes de médicaments.

Du point de vue pharmacoéconomique, considérant que l’ensemble des estrogènes oraux apportent des bénéfices équivalents, une analyse de minimisation des coûts est réalisée. La comparaison du coût de traitement avec Premarin^MC à celui des autres estrogènes oraux est basée sur les statistiques de facturation de la RAMQ pour les trois mois suivant le retrait des comprimés de Premarin^MC de la Liste de médicaments. Or, le coût de traitement pour 28 jours avec Premarin^MC de 7,84 $ est supérieur au coût moyen pondéré des estrogènes oraux, qui est estimé à 4,58 $. Ainsi, le Conseil juge que Premarin^MC ne constitue pas une option coût-efficace par rapport à ses comparateurs.

Conclusion

En tenant compte de l’ensemble des critères prévus à la Loi, le Conseil a recommandé le maintien de la décision de ne pas réinscrire Premarin^MC, car il ne satisfait pas aux critères économique et pharmacoéconomique.

Principales références utilisées

Canonico M, Oger E, Plu-Bureau G, et coll. Estrogen and Thromboembolism Risk (ESTHER) Study Group. Hormone therapy and venous thromboembolism among postmenopausal women: impact of the route of estrogen administration and progestogens: the ESTHER study. Circulation 2007; 115(7): 840-5.

Canonico M, Plu-Bureau G, Lowe GD, et coll. Hormone replacement therapy and risk of venous thromboembolism in postmenopausal women: systematic review and meta-analysis. BMJ 2008; 336(7655): 1227-31.

Farquhar C, Marjoribanks J, Lethaby A, et coll. Long term hormone therapy for perimenopausal and postmenopausal women. Cochrane Database Syst Rev 2009; 2: CD004143.

Kanis JA, Burlet N, Cooper C, et coll. European guidance for the diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women. Osteoporos Int 2008; 19(4): 399-428.

MacLennan AH, Broadbent JL, Lester S, et coll. Oral oestrogen and combined oestrogen/progestogen therapy versus placebo for hot flushes. Cochrane Database of Systematic Reviews 2004; 4 (CD002978).

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Randell KM, Honkanen RJ, Kröger H, et coll. Does hormone-replacement therapy prevent fractures in early postmenopausal women? J Bone Miner Res 2002; 17(3): 528-33.

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Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, et coll. Writing Group for the Women's Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002; 288(3): 321-33.

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Vestergaard P, Rejnmark L, Mosekilde L. Fracture reducing potential of hormone replacement therapy on a population level. Maturitas. 2006(of Publication: 20 Jun 2006):54(3)(pp 285-93), 2006.

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Wu O. Postmenopausal hormone replacement therapy and venous thromboembolism. Gender Medicine 2005; 2: S18-S27.

Note : D’autres références, publiées ou non publiées, ont été consultées.