Extrait d'avis au ministre

Description du médicament

Le darunavir (Prezista^MC) est un antirétroviral de la classe des inhibiteurs de la protéase (IP) qui bloque la réplication du virus de l’immunodéficience humaine (VIH). Il est indiqué chez des adultes n’ayant jamais été traités auparavant et chez ceux préalablement traités n’ayant pas répondu à une thérapie antérieure aux antirétroviraux. Son utilisation est maintenant reconnue « chez les patients pédiatriques de 6 ans ou plus ayant déjà reçu un traitement antirétroviral ». La posologie recommandée varie selon le poids et le produit s’administre avec une faible dose de ritonavir pour potentialiser la cinétique du darunavir. D’autres IP prescrits aux enfants infectés par le VIH et n’ayant jamais été traités auparavant sont inscrits sur les listes de médicaments comme : l’association lopinavir/ritonavir (Kaletra^MC), le fosamprénavir (Telzir^MC), le nelfinavir (Viracept^MC) et l’atazanavir (Reyataz^MC). S’ajoute un inhibiteur de fusion, l’enfuvirtide (Fuzeon^MC), qui est indiqué pour les enfants préalablement traités aux antirétroviraux.

Valeur thérapeutique

Les recommandations sur la thérapie antirétrovirale hautement active pour l’usage pédiatrique reposent sur les résultats d’études de cohorte (Welch 2009). Certaines ont clairement établi les bénéfices de ces thérapies chez les enfants infectés par le VIH en l’absence d’essais comparatifs directs. De plus, la valeur des thérapies antirétrovirales chez les enfants s’appuie sur l’extrapolation des résultats des études menées auprès des adultes et sur les opinions d’experts.

L’association darunavir/ritonavir administrée aux enfants présentant une résistance aux antirétroviraux n’a pas fait l’objet d’études de comparaison directe. Seule l’étude DELPHI, un essai non comparatif ouvert, évalue le darunavir 75 mg chez les enfants préalablement traités et en échec virologique. L’étude comporte deux parties, la première (n = 44) vise à déterminer un schéma posologique pédiatrique pour l’association darunavir/ritonavir en fonction du poids, ainsi qu’à en démontrer l’efficacité immuno-virologique et l’innocuité à deux semaines. La seconde partie (n = 80) évalue, à 24 semaines et à 48 semaines, l’efficacité immuno-virologique et l’innocuité aux doses sélectionnées à la première partie. Les résultats à 48 semaines sont décrits dans la publication de Blanche (2009).

Les enfants de 6 ans à 11 ans (n = 24) et les adolescents de 12 ans à 17 ans (n = 56) inclus dans l’étude DELPHI présentent un stade avancé de l’infection par le VIH et en souffrent depuis en moyenne 11 ans. Tous ont été traités préalablement par trois antirétroviraux et 78 % des sujets présentent au moins une mutation primaire de résistance aux IP.

Les résultats de la première partie de l’étude DELPHI révèlent que les paramètres pharmacocinétiques de l’association darunavir/ritonavir rapportés dans les deux groupes pédiatriques atteignent les valeurs moyennes cibles, qui doivent se situer entre 80 % et 130 % des valeurs observées chez l’adulte. Les résultats de la seconde partie révèlent :

• une diminution de la charge virale de plus de 1 log10 par rapport aux valeurs initiales, chez 74 % des patients à 24 semaines et chez 65 % des patients à 48 semaines;

• une plus faible proportion de sujets immunodéprimés comparativement aux valeurs initiales : taux de lymphocytes CD4 inférieur à 15 % à 48 semaines (17 % contre 40 %) et décompte de lymphocytes CD4 inférieur à 200 cellules/l (14,1% contre 31,3%);

• une charge virale inférieure à 50 copies/ml chez 50,0 % des patients à la 24^e semaine et chez 47,5 % à la 48^e semaine;

• l’apparition d’une résistance au darunavir à 48 semaines (mutations contre la protéase virale) pour 5 des 16 patients (rebond virologique et données génotypiques disponibles);

• plus d’un effet indésirable grave chez 11% des patients à 24 semaines et chez 14% à 48 semaines.

À la lumière de l’ensemble de ces éléments, le Conseil reconnaît la valeur thérapeutique du darunavir 75 mg lorsqu’il est potentialisé par le ritonavir et utilisé chez les enfants de 6 ans ou plus préalablement traités par des antirétroviraux et en échec virologique.

Aspects économique et pharmacoéconomique

Le prix d’un comprimé de darunavir 75 mg est de 1,78 $. Son coût mensuel, pour un enfant de 25 kg et à la dose recommandée, varie entre 591 $ et 956 $ lorsque les frais en services professionnels du pharmacien sont inclus. Ce coût est supérieur à celui des autres IP utilisés chez les enfants. Une justification du prix montrant que le coût par milligramme du darunavir 75 mg est équivalent à celui des teneurs inscrites a été évaluée.

Le Conseil a effectué une analyse comparant l’efficacité relative entre le darunavir et le lopinavir, tous deux potentialisés par le ritonavir, ainsi que le rapport de leur coût de traitement, chez les enfants et les adultes. La réalisation d’une étude pharmacoéconomique est difficile, puisqu’il n’existe pas d’étude comparative chez les enfants infectés par le VIH. L’association lopinavir/ritonavir a été choisie comme comparateur, puisqu’elle constitue l’option de traitement la plus fréquemment utilisée chez les moins de 18 ans, d’après les statistiques de facturation de la RAMQ entre avril 2009 et 2010. Basée sur l’extrapolation des résultats des études menées auprès des adultes, l’hypothèse que l’efficacité relative entre ces deux associations de produits se maintiendra chez une population pédiatrique est acceptée par le Conseil. De plus, le rapport de leur coût de traitement chez les enfants et les adultes s’avère semblable. Par conséquent, le Conseil juge que la nouvelle teneur de 75 mg du darunavir satisfait aux critères économique et pharmacoéconomique.

Conséquences sur la santé de la population et sur les autres composantes du système de santé

Dans les pays industrialisés, tout comme au Québec, le test de dépistage prénatal, l’utilisation d’antirétroviraux pendant la grossesse, la césarienne si la réplication virale maternelle est détectable à l’accouchement, la prophylaxie de l’infection du nourrisson par les antirétroviraux et l’absence d’allaitement ont contribué à réduire la transmission de l’infection mère-enfant, source principale de contamination de l’enfant (Brichard 2009).

Conclusion

En tenant compte de l’ensemble des critères prévus à la Loi, le Conseil a recommandé d’inscrire Prezista^MC en comprimés de 75 mg à la section régulière des listes de médicaments.

Principales références utilisées

Blanche S, Bologna R, Cahn P, et coll. Pharmacokinetics, safety and efficacy of darunavir/ritonavir in treatment-experienced children and adolescents. AIDS 2009; 23: 2005-13.

Brichard B, Van Der Linden D. Clinical practice treatment of HIV infection in children. European Journal of Pediatrics 2009; 168(4): 387-92.

Welch S. PENTA 2009 guidelines for the use of antiretroviral therapy in paediatric HIV-1 infection. HIV Medicine 2009; 10(10): 591-613.

Note : D’autres références, publiées ou non publiées, ont été consultées.