Extrait d'avis au ministre

Description du médicament

Vyvanse^MC (lisdexamfétamine) est un promédicament dont l’activité résulte de sa biotransformation au niveau de l’intestin et de sa conversion en dextroamphétamine, son métabolite actif, et en L-lysine. La L-lysine permettrait une libération continue de la dextroamphétamine sur une période de 12 heures. Vyvanse^MC est indiqué « pour le traitement du trouble déficitaire de l’attention/hyperactivité (TDAH) chez les enfants de 6 à 12 ans ». La dextroamphétamine, un stimulant du système nerveux central, est inscrite sur les listes de médicaments sous forme de comprimé à libération immédiate et de capsule à longue action (Dexedrine^MC). Plusieurs psychostimulants à libération prolongée, le méthylphénidate (Biphentin^MC, Concerta^MC) et les sels mixtes d’amphétamine (Adderall XR^MC), sont inscrits à la section des médicaments d’exception pour cette indication.

Valeur thérapeutique

Les résultats de deux essais cliniques suggèrent que Vyvanse^MC, en plus d’atténuer les symptômes du TDAH de façon significative, aurait un effet positif sur la fonction exécutive et les émotions (Findling 2009) et n’aurait pas d’effet négatif sur le sommeil (Giblin 2010). De plus, les résultats de plusieurs études pharmacocinétiques laissent présager que Vyvanse^MC pourrait présenter des avantages distinctifs quant à la durée d’action, la variabilité interindividuelle (Ermer 2010), la facilité d’utilisation (Krishnan et Zhang 2008) ou la réduction du potentiel d’abus (Jasinski et Krishnan 2009). Cependant, puisque les résultats d’efficacité ainsi que les caractéristiques pharmacologiques de Vyvanse^MC décrits dans ces études n’ont pas fait l’objet d’une comparaison avec ceux d’un autre médicament reconnu pour cette indication, le Conseil juge qu’il ne dispose pas d’information suffisante pour apprécier ces éléments adéquatement.

Le Conseil a également eu accès à des données pharmacocinétiques qui montrent que l’aire sous la courbe de la dextroamphétamine mesurée à la suite de l’administration de 75 mg de Vyvanse^MC est du même ordre de grandeur que celle observée à la suite de l’administration de 30 mg de Dexedrine^MC. Cela suggère une exposition systémique similaire. Néanmoins, le Conseil juge que toute conclusion relative à des critères de bioéquivalence serait inexacte et inappropriée, car le principe actif ainsi que la dose administrée sont différents. Le Conseil juge également qu’une extrapolation directe de l’efficacité et de l’innocuité de Vyvanse^MC à partir d’autres formulations d’amphétamine est inappropriée. En conséquence, la valeur thérapeutique de Vyvanse^MC ne peut être reconnue sur la base d’observations faites à partir de la dextroamphétamine sous forme de comprimé à libération immédiate ou prolongée et sans qu’il y ait, par un devis adéquat, comparaison directe portant sur des paramètres cliniques.

Au cours de cette troisième évaluation, le Conseil a également revu l’ensemble des publications analysées antérieurement soumises par le fabricant, notamment l’étude de Biederman (2007) qui démontre, après une semaine de traitement avec Vyvanse^MC ou Adderall XR^MC, une amélioration statistiquement et cliniquement significative de l’attention, de l’hyperactivité et du comportement social comparativement au placebo. Néanmoins, bien que ces deux molécules soient plus efficaces que le placebo, aucune analyse statistique n’a été réalisée entre les deux molécules actives. De plus, la courte durée de l’étude et le faible nombre de sujets dans chaque groupe ne permettent pas de démontrer la valeur thérapeutique de Vyvanse^MC par rapport à un comparateur actif. La méta-analyse de Faraone (2010), qui compare l’ampleur des effets observés avec différentes molécules par rapport au placebo, a été analysée de nouveau. Les résultats révèlent que Vyvanse^MC pourrait avoir une efficacité semblable à celle des autres stimulants. Toutefois, il n’est pas possible de se prononcer sur l’ampleur des effets du promédicament. De plus, puisque cette méta-analyse n’inclut qu’une seule étude portant sur la lisdexamfétamine et aussi en raison des limites méthodologiques déjà identifiées, le Conseil juge que ces résultats ne peuvent être retenus.

En résumé, le Conseil n’a pu dégager d’élément nouveau qui lui permettrait de modifier son opinion et de conclure positivement à la valeur thérapeutique de la lisdexamfétamine pour le traitement des enfants âgés de 6 ans à 12 ans atteints du TDAH. Bien que la valeur thérapeutique du principe actif libéré par Vyvanse^MC ait déjà été reconnue, le Conseil juge qu’un promédicament tel que Vyvanse^MC est un produit novateur et il est d’avis qu’une comparaison de l’efficacité et de l’innocuité de Vyvanse^MC avec un autre médicament reconnu pour le traitement du TDAH est toujours nécessaire.

Conclusion

Le Conseil a recommandé de ne pas inscrire Vyvanse^MC sur les listes de médicaments, car il ne satisfait pas au critère de la valeur thérapeutique.

Principales références utilisées

Biederman J, Krishnan SM, Zhang Y, et coll. Efficacy and tolerability of lisdexamfetamine dimesylate (NRP-104) in children with attention-deficit/hyperactivity disorder: a phase III, multicenter, randomized, double-blind, forced-dose, parallel-group study. Clin Ther 2007;29(3):450-63.

Boellner SW, Stark JG, Krishnan SM, et coll. Pharmacokinetics of lisdexamfetamine dimesylate and its active metabolite, d-amphetamine, with increasing oral doses of lisdexamfetamine dimesylate in children with attention-deficit/hyperactivity disorder: a single-dose, randomized, open-label, crossover study. Clin Ther 2010;32(2):252-64.

Ermer J, Homolka R, Martin P, et coll. Lisdexamfetamine dimesylate: linear dose-proportionality, low intersubject and intrasubject variability, and safety in an open-label single-dose pharmacokinetic study in healthy adult volunteers. J Clin Pharmacol 2010;50(9):1001-10.

Faraone SV, Buitelaar J. Comparing the efficacy of stimulants for ADHD in children and adolescents using meta-analysis. Eur Child Adolesc Psychiatry 2010;19(4):353–64.

Findling RL, Ginsberg LD, Jain R, et coll. Effectiveness, safety, and tolerability of lisdexamfetamine dimesylate in children with attention-deficit/hyperactivity disorder: an open-label, dose-optimization study. J Child Adolesc Psychopharmacol 2009;19(6):649-62.

Giblin JM, Strobel AL. Effect of lisdexamfetamine dimesylate on sleep in children with ADHD. J Att Disord 2010; First published on line on June 23, 2010 as doi: 10.1177/1087054710371195

Jasinski DR, Krishnan SM. Human pharmacology of intravenous lisdexamfetamine dimesylate: abuse liability in adult stimulant abusers. J Psychopharmacol 2009;23(4):410-8.

Krishnan SM, Zhang Y. Relative bioavailability of lisdexamfetamine 70-mg capsules in fasted and fed healthy adult volunteers and in solution: a single-dose, crossover pharmacokinetic study. J Clin Pharmacol 2008 Mar;48(3):293-302.

Krishnan SM, Stark JG. Multiple daily-dose pharmacokinetics of lisdexamfetamine dimesylate in healthy adult volunteers. Curr Med Res Opin 2008 Jan;24(1):33-40.

Krishnan SM, Pennick M, Stark JG. Metabolism, distribution and elimination of lisdexamfetamine dimesylate: open-label, single-centre, phase I study in healthy adult volunteers. Clin Drug Investig 2008;28(12):745-55.

Note : D’autres références, publiées ou non publiées, ont été consultées.