Extrait d'avis au ministre

Description du médicament

Le rivaroxaban est le premier inhibiteur direct du facteur Xa à prise uniquotidienne par voie orale. Cet agent est indiqué pour la prévention de la thromboembolie veineuse chez des sujets ayant subi une arthroplastie totale élective de la hanche ou du genou. Les anticoagulants utilisés en prophylaxie orthopédique et inscrits sur les listes de médicaments sont l’énoxaparine (Lovenox^MC), la daltéparine (Fragmin^MC), le fondaparinux (Arixtra^MC), la tinzaparine (Innohep^MC) et la warfarine (Coumadin^MC).

Valeur thérapeutique

Arthroplastie totale élective de la hanche

Deux essais cliniques randomisés et contrôlés, RECORD-1 et RECORD-2, ont été réalisés chez des adultes ayant à subir une chirurgie de remplacement de la hanche (Eriksson 2008, Kakkar 2008). Ces études comptent respectivement 3 029 sujets et 2 554 sujets. Elles comparent le rivaroxaban à l’énoxaparine 40 mg sous-cutané une fois par jour, débuté la veille de la chirurgie. Le critère d’évaluation principal est défini par une combinaison de thromboembolie veineuse totale (thrombose veineuse profonde symptomatique ou asymptomatique au phlébogramme ou une embolie pulmonaire symptomatique) et de la mortalité de toutes causes. Les résultats démontrent que le rivaroxaban est non inférieur à l’énoxaparine dans l’étude RECORD-1. La supériorité du rivaroxaban à prévenir des évènements thromboemboliques est également établie lors de l’analyse pour la population selon l’intention de traiter modifiée. Dans l’étude de Kakkar, le rivaroxaban s’avère statistiquement supérieur à l’énoxaparine pour prévenir les évènements thromboemboliques. Toutefois, dans cette étude, les durées de traitements sont de 10 jours pour l’énoxaparine et de 35 jours pour le rivaroxaban.

Bien que le rivaroxaban démontre une supériorité dans ces deux essais, le comparateur utilisé n’est pas à la satisfaction du Conseil qui reconnaît pour cette indication l’usage de l’énoxaparine à la posologie recommandée par Santé Canada, soit 30 mg deux fois par jour, débutée en postopératoire. Le Conseil a choisi de reconnaître cette posologie optimale qui, selon les données consultées, est associée à une efficacité supérieure, soit une réduction des évènements thrombotiques, alors qu'il n'y a pas d'augmentation statistiquement significative des saignements associés. Par conséquent, le Conseil ne reconnaît pas la valeur thérapeutique du rivaroxaban comme prophylaxie lors d’une arthroplastie totale élective de la hanche.

Arthroplastie totale élective du genou

Deux études, RECORD-3 ET RECORD-4, documentent l’efficacité du rivaroxaban pour la prophylaxie des thromboembolies lors d’une arthroplastie totale élective du genou (Lassen 2008 et Turpie 2009). Il s’agit d’études de non-infériorité pour lesquelles la supériorité a également été évaluée. Tout comme pour l’arthroplastie de la hanche, le critère d’évaluation principal est défini par un composite de thromboembolie veineuse totale et de mortalité de toutes causes. Dans RECORD-3, 2 351 sujets ont reçu soit l’énoxaparine 40 mg, débutée la veille de la chirurgie, soit le rivaroxaban débuté en post-chirurgie. On constate la survenue du critère d’évaluation principal dans 9,6 % des cas et 18,9 % des cas, respectivement pour le rivaroxaban et l’énoxaparine. Ces résultats permettent de démontrer la supériorité du rivaroxaban pour la prévention d’évènements thromboemboliques par rapport à l'énoxaparine 40 mg une fois par jour.

L’étude RECORD-4 est celle qui utilise, en tant que comparateur, la posologie d’énoxaparine comme le recommande Santé Canada, soit 30 mg sous-cutané deux fois par jour, débuté en post-chirurgie. Elle inclut 3 148 sujets et la durée moyenne de traitement est de 12 jours. Les résultats démontrent que :

• le rivaroxaban satisfait au critère de non-infériorité comparativement à l’énoxaparine;
• une diminution absolue du risque d’évènement thromboembolique de 3,2 % est observée en faveur du groupe rivaroxaban. Cette analyse démontre la supériorité du rivaroxaban dans la population.

En conclusion, pour la prévention de la maladie thromboembolique, le rivaroxaban possède une efficacité supérieure à celle de l’énoxaparine, quelle qu’en soit la dose, après une arthroplastie totale élective du genou. Les taux de saignements majeurs sont comparables entre le rivaroxaban et l’énoxaparine. En conséquence, le Conseil reconnaît la valeur thérapeutique de rivaroxaban pour la thromboprophylaxie suivant une arthroplastie élective du genou.

Innocuité 

Dans les études RECORD, le taux de saignement majeur associé au rivaroxaban est faible (0,3 % à 0,7 %) et sans écart statistiquement significatif avec l’énoxaparine.La survenue de saignements majeurs, même combinée à celles des saignements observés au site chirurgical, demeure faible. Des préoccupations quant à la sécurité de ce médicament ont été soulevées par le Conseil, particulièrement en cas d’hémorragie grave. Le traitement usuel préconisé dans ces situations est alors recommandé.

Aspects économique et pharmacoéconomique

Le coût du traitement avec le rivaroxaban varie de 99 $ à 139 $ suivant une chirurgie orthopédique du genou. Ce coût est inférieur à celui d’un traitement avec l’énoxaparine deux fois par jour, de même qu’avec le fondaparinux.

Du point de vue pharmacoéconomique, dans le cadre des arthroplasties totales du genou,le Conseil a analysé une étude coût-utilité non publiée comparant le rivaroxaban 10 mg par jour à l’énoxaparine 40 mg par jour pour la prévention de la thromboembolie veineuse.Sur une durée de traitement de 14 jours, les résultats montrent que le rivaroxaban est une option de traitement coût-efficace. Néanmoins, le Conseil est d’avis que l’énoxaparine à la posologie recommandée de 30 mg deux fois par jour est le comparateur adéquat. En tenant compte des résultats de l’étude RECORD-4, qui compare le rivaroxaban à l’énoxaparine à la posologie recommandée, le rivaroxaban demeure une option coût-efficace. Ainsi, le Conseil juge que le rivaroxaban satisfait aux critères économique et pharmacoéconomique pour l’arthroplastie totale du genou.

Conclusion

En tenant compte de l’ensemble des critères prévus à la Loi, le Conseil a recommandé l’inscription de Xarelto^MC à la section des médicaments d’exception des listes de médicaments selon l’indication reconnue suivante :

• pour la prévention de la thromboembolie veineuse à la suite d’une arthroplastie du genou.
  
  La durée maximale de l’autorisation est de 14 jours.

* Le Conseil du médicament souligne aux prescripteurs l’importance d’acheminer la demande d’autorisation de paiement à la RAMQ le plus tôt possible, afin d’éviter toute interruption de traitement avec Xarelto^MC, particulièrement lorsque celui-ci doit être poursuivi après l’hospitalisation.

Principales références utilisées

Eriksson BI, Borris LC, Friedman RJ, et coll. Rivaroxaban versus Enoxaparin for thromboprophylaxis after hip arthroplasty. N Engl J Med 2008; 358: 2765-75.

Kakkar AK, Brenner B, Dahl OE, et coll. Extended duration rivaroxaban versus short-term enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total hip arthroplasty : a double-blind, randomised controlled trial. The Lancet 2008; 372(9632): 31-9.

Lassen MR, Ageno W, Borris LC, et coll. Rivaroxaban versus Enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty. N Engl J Med 2008; 358: 3776‑86.

Turpie AGG, Lassen MR, Davidson BL et coll. Rivaroxaban versus enoxaparine for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty (RECORD-4).The Lancet [published on line 2009 May 5], DOI:10.1016/S0140-6736(09)60734-0.

Note : D’autres références, publiées ou non publiées, ont été consultées.